中医药通过抗氧化途径防治高血压肾损害的研究

高血压是我国重大的慢性非感染性疾病,肾脏既是引起高血压的重要器官,也是高血压损害的靶器官。两者之间的联系非常紧密,其损害互为因果,互相促进,存在恶性循环。当平均动脉压达到自我调节曲线上限时,肾小球前动脉的收缩被抑制,升高的系统血压可直接传递到肾小球循环,引起肾小球内高压、高灌注状态,造成肾实质缺血性损害。高血压肾损害的发病机制与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活、肾血管阻力增加、氧化应激反应、细胞凋亡等密切相关。其中氧化应激在高血压导致的肾损害病理过程中起到关键作用。目前,抗氧化治疗成为防治高血压肾脏损害的重要途径,中药具有多成分、多靶点协同作用的特点,在调节肾脏氧化应激、改善肾组织损伤方面具有独特优势。

1 氧化应激是高血压肾损害的关键病理环节

氧化应激(oxidative stress)是指机体遭受各种有害刺激时,机体或细胞内自由基的产生和抗氧化能力失衡,造成活性氧(reactive oxygen species,ROS)在机体或细胞内蓄积引起细胞毒性反应,从而导致细胞、组织病理损伤的过程。近年来有研究表明,氧化应激是高血压肾损害的重要发病机制,在高血压导致的肾损害病理过程中起到关键作用[1]。研究显示在原发性高血压病人中ROS 的生物利用度增加[2],氧化应激的生物标志物过氧化氢(H2O2)含量比正常血压者更高[3]。肾脏是ROS 的敏感靶器官,氧化应激通过ROS 介导多种信号通路引起高血压肾损害。因此,ROS 被认为是高血压肾损害的关键介质。生理情况下肾脏组织的正常代谢会持续产生ROS,而ROS 会被广泛表达的抗氧化酶[如醌氧化还原酶(NQO-1)、氧应激诱导型血红素加氧酶(heme oxygenase,HO-1)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等]所拮抗,ROS 处于一个相对较低的水平,因而不会造成细胞和组织的损伤。当血压持续升高时,血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平上升,使肾血管内皮细胞和平滑肌细胞膜上的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶活性增高,ROS 大量生成,不能被及时有效清除,过多的ROS 在体内堆积,就会导致肾脏损伤。氧化应激造成肾损伤的病理机制大致包括7 种情况[4]:①通过脂质过氧化作用,直接作用于肾组织细胞膜的不饱和脂肪酸,破坏细胞膜;②使肾小球毛细血管基底膜磷脂发生过氧化,导致肾小球基膜通透性升高;③通过核酸过氧化作用,直接损伤细胞线粒体减少结缔组织的透明质酸、破坏细胞间粘合使微血管通透性增加;④诱导肾小球足细胞凋亡;⑤通过多种细胞因子抑制肾系膜细胞基质降解,加重细胞外基质沉积;⑥参与内皮间质转化,引起肾小管间质纤维化;⑦激活核因子-κB(NF-κB)信号通路,触发肾血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的炎症反应[5]。由此可见,氧化应激是高血压肾损害的关键病理环节。

2 单味中药及其有效成分的抗氧化、降血压及肾保护作用

2.1 天麻 天麻性平,味甘,归肝经,具有息风止痉的功效,在临床被广泛用于高血压治疗。天麻素是天麻的主要成分,具有降血压、抗惊厥、镇静、催眠、抗癫痫的作用。现代药理研究表明,天麻素既能够对抗儿茶酚胺类递质的缩血管效应,非竞争性拮抗电压依赖钙通道(PDC)和受体调控钙通道(ROC),阻止Ca2+的内流和释放起到降压作用,又能够通过清除体内过多的氧自由基发挥抗氧化功效[6]。Liu 等[7]将自发性高血压大鼠(SHR)腹腔注射天麻素[100 mg/(kg·d)]4周,结果显示在接受天麻素治疗后自发性高血压大鼠的收缩压降低,AngⅡ和血清醛固酮(ALD)水平明显下降,血管紧张素1 型受体(AT1R)表达明显下调,提示天麻素可能通过干预RAAS 系统发挥降压作用。天麻素可减少氧化应激导致的细胞凋亡。有实验表明,天麻素能减少心肌细胞中ROS 的生成,并通过抑制线粒体通透性转换孔(mPTP)的开放,防止氧化应激引起的线粒体膜电位降低,减少细胞凋亡[8]。天麻素抗氧化、降压的功效在临床中也得到验证。吴少英[9]将128 例老年原发性高血压病人随机分为两组,对照组给予RAAS 抑制剂治疗,治疗组在对照组基础上加用天麻素注射液治疗,结果显示天麻素注射液能够明显提高病人的抗氧化能力,改善动脉弹性及血管超负荷指数,提高血压控制率。

2.2 黄芩 黄芩的有效成分主要有黄芩苷、汉黄芩素、汉黄芩苷、黄芩新素Ⅰ和黄芩新素Ⅱ,这些单体大多含有酚羟基结构,具有清除自由基、抗氧化、降血压、肾保护的作用。Ding 等[10]研究表明,黄芩苷通过减弱AngⅡ引起的自发性高血压大鼠主动脉血管收缩,并调节血管平滑肌细胞内Ca2+水平产生舒张血管作用而降低血压。黄芩苷是一种有效的氧自由基清除剂。郭少英等[11]研究黄芩苷体外抗氧化作用,证实黄芩苷可以有效清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基(DPPH),抑制超氧阴离子产生,抑制黄嘌呤氧化酶活性,具有明显的抗氧化能力。肾组织中ROS 的增加是肾组织损伤的主要原因,而黄芩及有效成分通过抗氧化应激,发挥对肾脏的保护作用。李亚芹等[12]采用黄芩干预自发性高血压大鼠,结果显示不同剂量的黄芩均能够降低大鼠的收缩压及肾组织中丙二醛(MDA)水平,提高超氧化物歧化酶(SOD)水平,改善氧化应激导致的高血压肾损害。郭亚菊等[13]采用不同浓度黄芩素干预H2O2诱导的肾小管上皮细胞NRK52E 细胞株凋亡,结果显示黄芩素能通过下调半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的表达,抑制肾小管上皮细胞凋亡,减轻肾脏细胞损伤。

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