代谢综合征致复发性流产的研究现状

复发性流产( recurrent spontaneous abortion，RSA)是指与同一性伴侣在妊娠前20周连续发生3次及以上的自然流产，流行病学调查显示其在全球育龄期女性中发生率约为1%～5%[1]，是困扰全球的生殖难题。多次的流产不仅给患者带来极大的精神压力，同时也加重了部分家庭的经济负担。然而，导致复发性流产的原因又错综复杂，目前国内外研究较多的各种致病因素包括：遗传因素、生殖免疫因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素以及环境因素等。代谢综合征(metabolic syndrome，MS)作为一种复杂的代谢紊乱症候群，其病理生理学基础为人体的蛋白质、脂肪和碳水化合物代谢异常，主要的临床表现为肥胖、糖尿病及高血压等。随着当代社会的发展和人们生活水平的提高，近年来代谢综合征的发生率有显著上升的趋势，2007—2008年中国11省份流行病学调查显示MS成人标化患病率为18.7%，其中女性为22.5%；2018年推算中国育龄妇女现有7 875万MS患者，女性卵泡的发育、受精卵的着床以及胚胎的发育与母体代谢内环境都密切相关[2]。在这样的疾病背景下人们逐渐认识到了代谢综合征对女性生殖功能的重大影响。在2010年国内研究者提出了妊娠期代谢综合征(gestational metabolic syndrome，GMS)的概念[2]，将代谢综合征和妊娠疾病相关联，这也着预示未来有可能掀起一股研究热潮。然而由于代谢性疾病的复杂性以及机体对妊娠过程调节的精细性，使得人们对于代谢异常导致的流产机制仍处于探索阶段。本文将代谢综合征中胰岛素抵抗、肥胖、慢性炎症状态、血栓前状态等与复发性流产的病理机制研究综述如下，以期为今后更深入的研究提供方向。

一、代谢综合征与复发性流产的机制研究

胰岛素抵抗、肥胖和血栓前状态是代谢综合征的主要病理生理学基础，也是导致复发性流产的重要因素。

1.胰岛素抵抗：代谢综合征的主要病理表现是胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症。胰岛素抵抗伴随的高胰岛素血症可直接影响子宫内膜的蜕膜化过程进而导致流产的发生。蜕膜的紧密协调转化对于胚胎着床和胚胎发育至关重要，蜕膜化的主要作用是保护母胎界面免受氧化应激，局部抑制母体免疫反应，以及控制绒毛外滋养细胞的迁移和侵袭[3]。最新的研究发现，促动力蛋白-1 (prokineticin-1，PROK1)在人子宫内膜中一直存在于整个月经周期的间质、腺上皮细胞和内皮细胞中，PROK1是子宫蜕膜必不可少的基因[4]，妊娠早期持续的PROK1水平会导致小鼠胎盘组织和功能缺陷，增加缺氧，限制滋养细胞向母体蜕膜的迁移和侵袭[5]。Ujvari D等研究首次表明高胰岛素血症可能在与低氧有关的妊娠并发症(如流产和先兆子痫)背后的机制中发挥致病作用，并通过实验证明胰岛素通过磷脂酰肌醇-3-激酶(Phosphatidylinositol -3- kinase，PI3K)信号通路诱导子宫内膜间质细胞蜕膜过程中PROK1的调控；胰岛素以剂量依赖性的方式增强了人子宫内膜间质细胞去钙化过程中的这种上调作用，高胰岛素血症可增加蜕膜PROK1的表达，这可能导致在妊娠的前三个月外滋养细胞的侵袭受损，促使流产的发生[6]。叉头O家族蛋白1(Forkhead-O1，FOXO1)是人类子宫内膜间质细胞蜕膜过程中最早的诱导转录因子之一[7]，Ujvari等实验证实胰岛素对已验证的FOXO1靶基因具有显著的剂量依赖性抑制作用，高胰岛素血症可导致大量FOXO1调控基因的失调，而FOXO1调控基因的失调可导致胚胎发育障碍和生殖功能障碍[8]。蜕膜过程的特征是多种表型标志物的表达，胰岛素可通过不同通路直接改变某些蜕膜标志物等基因的表达，促使蜕膜发育不良从而不能维持正常的妊娠，关于胰岛素对子宫内膜容受性的影响知之甚少，应增强胰岛素对内分泌功能作用的认知的重要性，避免妊娠并发症的发生。

2.肥胖：肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚，是体内脂肪，尤其是甘油三酯积聚过多而导致的一种状态。根据《中国肥胖和2型糖尿病外科治疗指南》(2014) 中指出，在中国25≤BMI (Body Mass Index，体重指数)<27.5 kg/m2为超重，BMI≥27.5 kg/m2为肥胖。肥胖不仅是许多慢性疾病的危险因素，同时也极大的影响女性生殖健康，肥胖导致复发性流产的机制早有研究，目前主要集中在炎症、卵子细胞发育不良和脂肪因子异常等方面。

(1)慢性炎症状态：肥胖表现为一种慢性炎症状态，脂肪细胞中含有大量的炎性因子，脂肪细胞的过度肥大可促使细胞破裂，加剧炎症反应。高血糖也能促进脂肪细胞产生大量活性氧，导致脂源性炎症因子的释放增加，而这种慢性炎症状态对妊娠有不利影响。Vega-Sanchez等人的研究证实高脂肪患者的新生儿血液中抗炎症细胞因子的含量明显较低，意味着可能有一些母体起源的因素可以通过胎盘影响胎儿控制炎症的能力，因此更容易因炎症加重而出现并发症(如流产和早产)[9]，Azizi R对21例复发性流产—代谢综合征、28例复发性流产—不伴代谢综合征的RSA患者和42例健康女性比较，通过观察各种炎性因子的表达水平，发现复发性流产伴有代谢综合征组IL-1β、IL-6、IL-17、肿瘤坏死因子、CCL-2、CXCL-8、NO、MPO和TOS水平明显高于正常对照组，最终得出结论：亚临床炎症状态、氧化应激和代谢综合征在RSA发病机制中其重要作用[10]。越来越多的证据表明慢性或急性炎症在RSA的发病机制中发挥作用，这是由持续的、中度升高的细胞因子、趋化因子和循环c反应蛋白浓度所证实的。

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